Reposicionamiento del β-bloqueante propranolol en osteosarcoma: Estudios exploratorios de su actividad antitumoral en modelos preclínicos experimentales solo o combinado a cisplatino

Abstract

Introducción: El osteosarcoma (OSA) es considerado un gran desafío clínico debido a su rápida progresión y limitada respuesta a terapias estándar, como cisplatino (CDDP). En este marco, considerando su reducido tiempo y costo de validación e implementación, el reposicionamiento de drogas en oncología representa una alternativa interesante para desarrollar nuevas estrategias terapéuticas costo-efectivas en OSA. El propranolol (PPN) es un antagonista no selectivo de los receptores β-adrenérgicos (ADRBs) originalmente usado para el tratamiento de diversas cardiopatías. Dado que la señalización vía ADRBs regula varios procesos celulares involucrados en la iniciación y progresión del cáncer, se han realizado múltiples esfuerzos para reposicionar al PPN en distintos tipos tumorales, aunque aún no se ha estudiado su eficacia antitumoral en OSA. El objetivo fue la evaluación in vitro/in vivo de la actividad antitumoral de PPN como monoterapia o combinado a CDDP en modelos preclínicos experimentales de OSA con relevancia traslacional clínica. Método : Se utilizaron las líneas celulares humanas de OSA MG-63 y U-2OS. Para la evaluación in vitro se utilizaron ensayos de proliferación celular con 72h de tratamiento y crecimiento de esferoides tridimensionales. Para el estudio in vivo se generaron xenotransplantes MG-63 s.c. en ratones atímicos inmunosuprimidos. Resultado : PPN fue capaz de bloquear el efecto promitogénico de las catecolaminas sobre los ADRB y redujo drásticamente la proliferación de células de OSA humano (IC50=45µM). Además, el tratamiento durante 7 días con PPN 50 µM inhibió el crecimiento de esferoides de OSA. Al combinar concentraciones subóptimas y óptimas de PPN junto con CDDP se observaron efectos citostáticos sinérgicos (CI<1) sobre la proliferación de células de OSA. En animales portadores de tumores de OSA humano, el tratamiento sostenido de PPN (10 mg/kg i.p. diario) sólo o en combinación con CDDP (2 mg/kg, trisemanal i.p.) durante 4 semanas redujo la tasa de crecimiento tumoral en un 25 y 75%, respectivamente, disminuyó el índice mitótico y aumentó la necrosis intratumoral. Conclusiones : En esta evaluación preclínica inicial, el PPN mostró una interesante actividad antitumoral en OSA, resultando un enfoque terapéutico factible para modular su agresividad y progresión.