Evaluación preclínica y estudios combinatorios de drogas de reposicionamiento en modelos experimentales de cáncer colorrectal

Abstract

El cáncer colorrectal (CCR) representa un grave problema en materia de salud pública, principalmente a causa de su alta mortalidad y respuesta limitada a terapia, especialmente en estadios avanzados. En este contexto, el reposicionamiento de drogas se erige como una alternativa para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas coadyuvantes, y es por ello que el objetivo del presente trabajo se centró en explorar el accionar antitumoral de un panel de drogas de reposicionamiento racionalmente seleccionadas en modelos experimentales in vitro de CCR. Se utilizó la línea celular tumoral metastásica murina CT-26 en modelos in vitro de crecimiento celular a alta (72hs) y baja densidad (7días) y quimiotaxis en transwell. Se evaluó un panel de 5 drogas de reposicionamiento: ivermectina (IVM), atorvastatina (ATV), benznidazol, losartan y propranolol (ELEA-Phoenix o Sigma-Aldrich), junto con el citotóxico oxaliplatino (Microsules). Se realizó un ensayo preliminar de seguridad en ratones Balb/c de la administración i.p. trisemanal concomitante de IVM (10µg/kg) y ATV (20µg/kg). Se determinó la sensibilidad in vitro de la línea a los distintos compuestos, obteniendo concentraciones inhibitorias heterogéneas en un rango de 10-800µM. IVM y ATV fueron seleccionadas para continuar los estudios combinacionales, en función de la mayor sensibilidad mostrada y la relevancia de sus mecanismos de acción para la enfermedad, como inmunomodulación y la reversión de fenotipos de resistencia a fármacos. La combinación en concentraciones bajas de IVM y ATV in vitro inhibió sinérgicamente el crecimiento celular de cultivos en alta densidad, así como la migración celular, el crecimiento clonogénico y parámetros vinculados al metabolismo tumoral como consumo de glucosa y producción de lactato. Al adicionar IVM y ATV al tratamiento de referencia oxaliplatino (1µM), fue posible mejorar su efecto inhibitorio en un 25%. In vivo, la terapia combinada fue bien tolerada y no se observaron signos de toxicidad. A modo de conclusión, en función a los resultados preliminares obtenidos en el presente trabajo IVM y ATV son candidatos prometedores para continuar su estudio preclínico en modelos animales, haciendo foco principalmente en la modulación del estroma tumoral y en su potencial actividad terapéutica sobre la diseminación metastásica a hígado y pulmón.