Estrategia para la quimiosensibilización del adenocarcinoma pancreático: Evaluación del efecto terapéutico de la combinación de ivermectina con gemcitabina

Abstract

Trabajo presentado en las 15º Jornadas Científicas y de Gestión del Hospital de Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor C. Kirchner realizadas durante los días 19, 20 y 21 de Octubre del 2022 en Florencio Varela, Buenos Aires, Argentina. Introducción y Objetivos: El adenocarcinoma pancreático (ACP) es un cáncer altamente agresivo y metastásico. La gemcitabina (GEM) es el quimioterápico más utilizado, cuya eficacia terapéutica es muy limitada, principalmente a causa de mecanismos moleculares que impiden su activación intracelular, así como el desarrollo de quimiorresistencia. En este contexto, resulta clave la búsqueda de estrategias que permitan sensibilizar dichas células a GEM, por lo que el reposicionamiento de drogas representa una alternativa interesante para explorar nuevas estrategias terapéuticas efectivas, seguras y de bajo costo. La ivermectina (IVM) es un antiparasitario, que en estudios preclínicos ha demostrado reversión de resistencia a fármacos en otros tipos tumorales. El objetivo del presente trabajo es explorar la efectividad antitumoral de la IVM en combinación con GEM en modelos experimentales de ACP. Metodos: Se utilizó la línea celular de ACP murino PANC-1 en modelos in vitro de crecimiento celular a alta (72hs) y baja densidad (7días) y ensayo de migración por herida. Se evaluó el efecto de ivermectina (ELEA-Phoenix), junto con el citotóxico Gemcitabina (Microsules). Para los análisis in silico, se utilizó la base de datos de TCGA/Gtex Pancancer de adenocarcinoma pancreático (n=179) y tejido normal (n=169) en la plataforma Gepia2. Resultados: Se determinó la sensibilidad de la línea celular PANC-1 a IVM y GEM, obteniendo concentraciones inhibitorias IC50 cercanas a 10µM para ambos agentes. Se estudió el efecto del tratamiento combinado de IVM+GEM en concentraciones IC50 y sub IC50. A concentraciones clínicamente relevantes, la combinación es capaz de inhibir el crecimiento celular, y de modular fenómenos vinculados a la agresividad tumoral como el crecimiento clonogénico, la migración y adhesión celular. Adicionalmente, se realizó un análisis in silico de la relevancia de blancos de IVM reportados para otros tipos tumorales en ACP, a partir de muestras de pacientes obtenidas en bases de datos. Se encontraron 17 proteínas sobreexpresadas en pacientes con ACP y la sobreexpresión se asoció a una menor sobrevida de los pacientes. Conclusiones: Se demostró por primera vez la efectividad de la adición de ivermectina a la terapia con gemcitabina en modelos preclínicos de adenocarcinoma pancreático, proponiendo al compuesto de reposicionamiento como una potencial estrategia de quimiosensibilización en la indicación.