Reposicionamiento del agente antiparasitario ivermectina en cancer colorrectal: sinergismo con inhibidores de punto de control inmunologico en un modelo metastásico y refractarlo a terapia

Abstract

Trabajo presentado en las 15º Jornadas Científicas y de Gestión del Hospital de Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor C. Kirchner realizadas durante los días 19, 20 y 21 de Octubre del 2022 en Florencio Varela, Buenos Aires, Argentina. La implementación clínica de inmunoterapias basadas en inhibidores de checkpoints o puntos de control inmunológicos (ICIs) ha revolucionado el manejo del cáncer colorrectal (CCR). Lamentablemente, sus beneficios terapéuticos están limitados a pacientes que presentan deficiencia en la maquinaria de reparación de errores tipo mismatch (MMR). Considerando su impacto en la inducción de la muerte celular inmunogénica (ICD) y reversión de resistencia a fármacos, el antiparasitario ivermectina (IVM) se ha propuesto como droga de reposicionamiento en cáncer. El objetivo de este trabajo fue estudiar el efecto antineoplásico de la IVM, particularmente en combinación a ICI (α-PD-1), en un modelo murino de CCR metastásico refractario a inmunoquimioterapia. Metodos: Se utilizó el modelo de CCR agresivo CT-26 KRASmut y MMR-competente en distintos ensayos celulares in vitro y en protocolos de colonización metastásica a pulmón en animales Balb/c. Resultados: La línea CT-26 mostró una elevada sensibilidad a IVM, obteniéndose una IC50 de 10.9 µM luego de 72h de exposición in vitro. El tratamiento con bajas concentraciones de IVM también se asoció a una reducción de la quimiotaxis y la capacidad formadora de colonias, una inhibición del metabolismo celular y un incremento en la liberación de moléculas proinflamatorias e inmunoestimulantes, como TNF-α y IL-6. In vivo, ratones singénicos fueron inyectados i.v. con células CT-26 y, luego de 7 días, tras confirmar focos metastásicos en pulmón mediante histología, fueron sometidos a los distintos tratamientos: Vehículo salino, IVM (10 mg/kg i.p.), α-PD-1 (5 mg/kg i.p.) e IVM + α-PD-1. Si bien las monoterapias IVM y α-PD-1 redujeron la carga metastásica en un 85 y 63%, respectivamente, la terapia combinada logró inhibir completamente la presencia de macronódulos (> 2 mm) en pulmón, mostrando buena tolerabilidad. En un segundo protocolo, la pre-inmunización s.c. con células CT-26 expuestas a concentraciones citotóxicas de IVM una semana previa al desafío i.v. con células metastásicas, logró prevenir por completo la formación de metástasis, postulando a la ICD como posible mecanismo de acción. (p<0,05, T-test o ANOVA, Graphpad Prism). Conclusiones: El agente reposicionado IVM podría complementar e incrementar la eficacia de inmunoterapia basada en ICIs en tumores de CCR agresivos considerados “fríos” o de baja inmunoreactividad.