Evaluación preclinica del efecto de desmopresina sobre el infiltrado linfocitario y la formación del nicho pre-metastasico pulmonar en cáncer colorrectal.

Abstract

Trabajo presentado en las 15º Jornadas Científicas y de Gestión del Hospital de Alta Complejidad en Red El Cruce Dr. Néstor C. Kirchner realizadas durante los días 19, 20 y 21 de Octubre del 2022 en Florencio Varela, Buenos Aires, Argentina. Introducción y Objetivos: El cáncer colorrectal metastásico (CCRm) aún representa un desafío terapéutico en el cual la diseminación de células tumorales a hígado y pulmón es una de las principales causas de mortalidad. La desmopresina (dDAVP) es un análogo de vasopresina y un agente hemostático reposicionado en oncología, con reportada actividad antimetastásica y antiangiogénica en tumores agresivos. Contemplando que el condicionamiento del órgano blanco y las interacciones tumor-estroma son procesos cruciales en el establecimiento de metástasis, el objetivo de este trabajo fue explorar a nivel preclínico el impacto de dDAVP sobre la formación del nicho pre-metastásico y la modulación del infiltrado linfocitario en pulmón, el segundo sitio mas común de diseminación en CCR. Métodos: Se realizaron ensayos de diseminación experimental a pulmón en ratones singénicos Balb/c con células de CCR murinas CT-26 y citometría de flujo. Resultados: Se caracterizó la cinética de establecimiento de metástasis pulmonares (7, 15 y 21 días) tras la inoculación i.v. de células CT-26, confirmando una colonización masiva del tejido y observando a día 21 más de 30 macronódulos (>1mm) por pulmón. Con el fin de evaluar el impacto de factores secretados por células de CCR sobre la formación de metástasis, se administró i.v. medio condicionado por células CT-26 a ratones Balb/c durante 4 días previo al desafío tumoral, encontrando un aumento del 300% en el número de metástasis pulmonares. Siguiendo el mismo esquema experimental, se coadministró dDAVP en dosis clínicamente relevantes (1 µg/kg i.v.), logrando revertir por completo el impacto pro-tumoral del medio condicionado por células de CCR. Por último, se estudió el efecto de dDAVP sobre el reclutamiento de poblaciones linfocitarias durante etapas tempranas de la colonización metastásica en ratones inmunocompetentes, observando un aumento significativo en la población CD8+ infiltrante en pulmón posterior al tratamiento con el compuesto. No se encontraron cambios significativos en poblaciones CD4+ en pulmón y CD4+ o CD8+ circulantes, tras la administración de dDAVP (p<0.05, Test de t o ANOVA, GraphPad Prism). Conclusiones: En conjunto con su efecto citostático directo, la actividad antimetastásica de dDAVP parecería estar mediada por múltiples actores del estroma tumoral presentes en el nicho metastásico, como linfocitos infiltrantes y células endoteliales microvasculares.